Sau khi lãnh đạo Israel trong cuộc Chiến tranh Ả Rập-Israel năm 1948, Ben-Gurion được bầu làm Thủ tướng Israel khi đảng Mapai (Công đảng) của ông giành số ghế lớn nhất trong cuộc tổng tuyển cử quốc gia đầu tiên, được tổ chức ngày 14 tháng 2 năm 1949. Ông tiếp tục giữ chức vụ này cho tới năm 1963, ngoại trừ một giai đoạn gần hai năm từ 1954 tới 1955. Với tư cách Thủ tướng, ông giám sát việc thành lập các định chế nhà nước. Ông làm chủ tịch nhiều dự án quốc gia với mục tiêu thúc đầy đất nước và dân số phát triển nhanh chóng: Chiến dịch Thảm Thần, cuộc không vận người Do Thái từ các quốc gia Ả Rập, việc xây dựng Kênh Nước Quốc gia, các dự án phát triển địa phương và việc thành lập các thành phố và thị trấn mới. Đặc biệt ông đã kêu gọi tiến hành định cư tại các khu vực bên ngoài, đặc biệt là Negev.

Ben-Gurion có một vai trò lớn trong nhiều chiến dịch quân sự dẫn tới vụ thảm sát Qibya tháng 10 năm 1953. Sau này vào năm 1953 ông thông báo ý định rút khỏi chính phủ và được thay thế bởi Moshe Sharett, người được bầu làm Thủ tướng thứ hai của Israel vào tháng 1 năm 1954.

Ben-Gurion quay trở lại nội các năm 1955 nắm chức vụ Bộ trưởng Quốc phòng và nhanh chóng được bầu lại làm Thủ tướng. Khi Ben-Gurion quay trở lại chính phủ, các lực lượng của Israel trả đũa mạnh mẽ hơn với các vụ tấn công của du kích Palestine từ Gaza—vẫn nằm dưới sự cai quản của Ai Cập. Vòng xoáy bạo lực ngày càng gia tăng khiến Tổng thống Ai Cập Gamal Abdel Nasser xây dựng quân đội của riêng mình với sự giúp đỡ của Liên Xô. Israel trả đũa bằng cách tìm kiếm sự trợ giúp quân sự từ phía Pháp. Nasser phong toả việc đi lại của các con tàu Israel qua Biển Đỏ và Kênh Suez. Tháng 7 năm 1956, Mỹ và Anh rút lui sự trợ giúp tài chính của họ cho dự án Đập Cao Aswan trên sông Nile và một tuần sau Nasser ra lệnh quốc gia hoá Kênh đào Suez do Pháp và Anh quản lý.[cần dẫn nguồn] Ben-Gurion cộng tác với người Anh và Pháp lập kế hoạch Chiến tranh Sinai năm 1956 trong đó Israel ném bom Bán đảo Sinai nhờ thế tạo cho các lực lượng Pháp và Anh một cớ để can thiệp nhằm giành lại Kênh Suez. Sự can thiệp của Hoa Kỳ và Liên hiệp quốc buộc Pháp và Anh phải lùi bước và Israel rút lui khỏi Sinai để đổi lấy những lời hứa hẹn tự do đi lại qua Biển Đỏ và Kênh Suez. Một lực lượng Liên hiệp quốc đồn trú giữa Ai Cập và Israel.

Ben-Gurion rút lui khỏi chức vụ thủ tướng vì cái mà ông miêu tả là các lý do cá nhân năm 1963, và chọn Levi Eshkol làm người kế nhiệm mình. Một năm sau một tình trạng đối đầu nảy sinh giữa hai người về vấn đề Vụ việc Lavon. Ben-Gurion rời khỏi đảng tháng 6 năm 1965 về cách Eshkol giải quyết vụ việc Lavon và thành lập một đảng mới, Rafi giành được mười ghế trong Knesset. Sau cuộc Chiến tranh Sáu Ngày, Ben-Gurion ủng hộ việc trả lại mọi vùng đất chiếm đóng ngoại trừ Jerusalem, Cao nguyên Golan và Núi Hebron.[10]

Năm 1968, khi Rafi sáp nhập với Mapai để hình thành nên Liên kết, Ben-Gurion từ chối hoà giải với đảng cũ của mình. Ông ủng hộ các cải cách bầu cử trong đó một hệ thống dựa trên khu vực bầu cử sẽ thay thế cái mà ông gọi là biện pháp đại diện tỷ lệ đầy phức tạp. Ông thành lập một đảng mới, Danh sách Quốc gia, giành được bốn ghế trong cuộc bầu cử năm 1969. Ben-Gurion nghỉ hoạt động chính trị năm 1970 và sống những năm cuối đời mình trong một ngôi nhà giản dị tại kibbutz.